Interaktioner

En läkemedelsinteraktion uppstår när ett läkemedels effekt förändras i närvaro av ett annat. Läkemedelsinteraktioner kan vara positivt, till exempel när man väljer att kombinera flera blodtryckssänkande läkemedel för att få bättre effekt, men ofta innebär de risk för otillräcklig/utebliven effekt alternativt biverkningar. Det är inte bara läkemedel som kan påverka varandra, interaktioner förekommer även mellan läkemedel och naturläkemedel, kosttilskott, livsmedel, alkohol samt tobak.

Farmakokinetiska interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner leder till förstärkt eller minskad effekt på grund av att läkemedlen påverkar varandras omsättning i kroppen (främst via absorption, metabolism och utsöndring). Två principiellt skilda fenomen kan uppkomma; ett läkemedel kan påverka det andras effekt genom att öka (inducera) eller minska (hämma) metabolismen av detta läkemedel, och kan ibland även påverka sin egen metabolism. I många fall kan sådana interaktioner bemästras genom dosjustering. Observera att dosen åter måste justeras när läkemedlet sätts ut.

Översikt av starka hämmare och inducerare av cytokrom P450-systemet (CYP450) och transportproteinet P-glykoprotein (P-gp). Dessa läkemedel har särskilt stor potential att orsaka interaktionsproblematik med andra läkemedel som metaboliseras av CYP450-enzym eller transporteras av P-gp.

Hur viktig är interaktionen?

Hur stor betydelse en farmakokinetisk interaktion har beror exempelvis på:

• Hur brett terapeutiskt intervall ett läkemedel har, dvs. hur känslig effekten är för förändringar i läkemedelskoncentration. Exempel på läkemedel med snävt terapeutiskt intervall är warfarin, digoxin och litium.
• Hur kraftig leverenzyminducerande eller -hämmande effekt ett läkemedel har.
• Om ett läkemedel uppvisar mättnadsbar kinetik, där det kan räcka med en liten påverkan på kinetiken för att åstadkomma stora förändringar i koncentrationen. Ett exempel på ett sådant läkemedel är fenytoin.
• Patientens ålder. Äldre, multisjuka patienter behandlas ofta med många läkemedel och är som grupp särskilt känsliga för biverkningar.

CYP-enzym

När ett läkemedel tillförs kroppen kommer det att utsättas för mekanismer att eliminera kroppsfrämmande ämnen (exotoxiner). De två viktigaste principerna är metabolism via det så kallade cytokrom P450-systemet (förkortat CYP450 eller bara CYP) och uttransport via ett transportprotein, exempelvis P-gp.

CYP-systemet utgörs av enzym som huvudsakligen katalyserar oxidativa processer genom vilka lipofila exotoxiner och vissa endogena ämnen omvandlas till mer vattenlösliga metaboliter för att bättre kunna utsöndras i urinen. CYP-systemet är främst lokaliserat i lever och tarm, men finns även i bland annat lungvävnad. Systemet svarar för den klart viktigaste delen av kroppens metabolism av läkemedel. Enzymsystemet består av en lång rad isoenzymer, av vilka de viktigaste för läkemedelsmetabolism är CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, och CYP3A4.

Hämning av metabolism sker genom konkurrens om enzymen. Vissa läkemedel, och även en del substanser i föda (exempelvis grapefruktjuice), har benägenheten att de binder starkt till vissa CYP-enzym och därmed konkurrerar med andra läkemedel som bryts ned av samma enzym. Metabolismen av det läkemedel som är utsatt för denna konkurrens kommer således att minska, och en ny jämviktskoncentration kommer att inträda. Beroende på hur lång halveringstid läkemedlet som påverkas har tar det olika lång tid innan en ny jämviktskoncentration uppnås.

Hämning av CYP-enzym

Vissa läkemedel är kända för att vara starka hämmare av CYP-enzym. Exempelvis är erytromycin en stark hämmare av CYP3A4 (påverkar bland annat metabolismen av simvastatin, karbamazepin och ciklosporin) och fluoxetin en stark hämmare av CYP2D6 (påverkar bland annat metabolismen av kodein, metoprolol och många antidepressiva).

Induktion av CYP-enzym

Induktion av metabolism sker genom vissa läkemedels benägenhet att stimulera uttrycket av CYP-enzym. Mängden CYP-enzym blir då större än normalt. Vissa läkemedel är kända för att vara starka inducerare av CYP-enzym. Exempelvis är rifampicin en potent inducerare av CYP3A4 (påverkar bland annat metabolismen av simvastatin, karbamazepin, p-piller och ciklosporin) samt CYP2C9 (påverkar bland annat warfarin) och CYP2C19. Andra välkända inducerare av CYP-enzym är antiepileptika såsom fenobarbital, karbamazepin och fenytoin. Även tobaksrökning har en inducerande effekt på CYP1A2.

Läkemedel som metaboliseras av de inducerade CYP-enzymen kommer att brytas ned snabbare än normalt, med förkortad halveringstid, minskade serumkoncentrationer, och minskad eller i värsta fall utebliven effekt som följd. Effekterna av enzyminduktion (ökad kapacitet hos enzymsystemet) kan ta flera dagar eller veckor att utvecklas. Omvänt får man räkna med att effekten av induktion kan kvarstå några veckor efter utsättning av ett enzyminducerande läkemedel.

Transportprotein

Man känner idag till ett tiotal olika transportprotein som kan vara inblandade i läkemedelsinteraktioner, och de delas in i två familjer, ABC och SLC. Det mest välstuderade är P-glykoprotein (P-gp eller ABCB1), där P står för permeabilitet. P-gp finns i membranen i vissa celler (bland annat i tarm, lever, njure, hjärna och placenta) och fungerar som en pump som transporterar ut läkemedel ur kroppen. Absorptionen, distributionen och eliminationen av läkemedel som är substrat för P-gp kan därmed påverkas genom en hämning eller induktion av P-gp.

Exempel på ett läkemedel som starkt hämmar P-gp är verapamil, vilket kan orsaka markant ökade plasmanivåer av digoxin, ett substrat för P-gp. Exempel på läkemedel som är starka inducerare av P-gp är rifampicin. Serumkoncentrationerna av läkemedel som är substrat för P-gp kommer därför att minska, ibland drastiskt.

Farmakodynamiska interaktioner 

Farmakodynamiska interaktioner inträffar på effektnivå och kan antingen leda till ökad eller minskad läkemedelseffekt. Om två läkemedel som ges samtidigt har samma farmakologiska effekt kan det leda till ökad sammanlagd effekt. Exempelvis ökar risken för serotonergt syndrom om man kombinerar en selektiv serotoninåterupptagshämmare som citalopram eller fluoxetin med linezolid, ett antibiotikum som i grunden är en mao-hämmare och därmed minskar nedbrytningen av serotonin.

Om två läkemedel som har motsatta effekter och därför motverkar varandra ges samtidigt, kan minskad eller utebliven effekt bli resultatet. Om propranolol som blockerar beta-1- och beta-2-receptorer, ges till en hypertonipatient som dessutom behandlas med beta-2-stimuleraren terbutalin för astma, finns risk för att den bronkdilaterande effekten av terbutalin uteblir.

Oönskade effekter kan också uppstå när biverkningarna av två kombinerade läkemedel överlappar varandra. Några betydelsefulla exempel är läkemedel som ger störningar i elektrolytbalansen (som ACE-hämmare och kaliumsparande diuretika vilka tillsammans ökar risken för hyperkalemi) liksom läkemedel som kan förlänga hjärtats QT-tid. Flera läkemedel, inom skilda indikationsområden, kan förlänga QT-tiden.

Läs mer i Läkemedelsorsakad risk för QT-förlängning - vårdrutin i DocPlus.

Observera att Cosmic endast varnar för farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.